Les cellules souches pluripotentes induites (CSPi) (en anglais Induced pluripotent stem cells soit iPS ou iPSCs) sont des cellules souches pluripotentes générées en laboratoire à partir de cellules somatiques. Ces cellules souches induites ont le potentiel de se différencier en n'importe quelle cellule du corps humain et ont donc des applications très variées en thérapie et en recherche biomédicale. Elles sont considérées comme l'une des avancées majeures de la biotechnologie puisqu'elles permettent de constituer une alternative à l'utilisation de cellules souches embryonnaires humaines, permettant ainsi de dépasser les problèmes éthiques liés à ces dernières[1].
Principe de la pluripotence induite
La pluripotence induite consiste à « reprogrammer » une cellule
différenciée en cellule souche en réactivant l'expression des gènes
associés au stade embryonnaire (stade pluripotent). Pour cela un
cocktail de gènes typiques des cellules souches est introduit dans l'ADN
de cellules adultes à l'aide de rétrovirus, ce qui provoque une répression des gènes associés à la spécialisation cellulaire ; on parle alors de « dé-différenciation cellulaire ». La simplicité de ce mécanisme a surpris de nombreuses personnes dans la communauté des biologistes[5].
Des travaux ultérieurs ont montré que plusieurs types de cellules
humaines peuvent être reprogrammés en cellules souches pluripotentes[6] parmi lesquelles les cellules de la peau, les cellules sanguines, etc. Ceci démontrerait le caractère universel de la pluripotence induite.
Depuis, différentes techniques sont utilisées pour apporter le cocktail de gènes. Ainsi, il est possible par exemple d'utiliser d'autres vecteurs viraux comme les lentivirus ou les adénovirus mais aussi des techniques qui ne font pas appel à des virus comme la simple injection d'ARNm codant pour les facteurs de pluripotence[7]. Ces améliorations visent à empêcher ou tout du moins mieux contrôler l'insertion des gènes de pluripotence dans le génome de la cellule ciblée. En effet, une insertion dans une région oncogénique peut conduire au développement de cellules cancéreuses.
Depuis, différentes techniques sont utilisées pour apporter le cocktail de gènes. Ainsi, il est possible par exemple d'utiliser d'autres vecteurs viraux comme les lentivirus ou les adénovirus mais aussi des techniques qui ne font pas appel à des virus comme la simple injection d'ARNm codant pour les facteurs de pluripotence[7]. Ces améliorations visent à empêcher ou tout du moins mieux contrôler l'insertion des gènes de pluripotence dans le génome de la cellule ciblée. En effet, une insertion dans une région oncogénique peut conduire au développement de cellules cancéreuses.
Applications biomédicales
Cette technique permet de fabriquer des cellules souches « à la carte » pour la médecine régénératrice. L’une des premières preuves a été établie avec la maladie de Parkinson. Des chercheurs ont réussi à transplanter des CSPi dans le cerveau d’un modèle animal de la maladie de Parkinson et ont montré que ces cellules se sont différenciées en neurones dopaminergiques, avec une amélioration des symptômes de la maladie chez l'animal[8]. De même, une étude menée sur des modèles murins de lésion de la moelle épinière, montre que la transplantation de CSPi humaines stimule la régénération neuronale et améliore la locomotion[9]. La transplantation de CSPi humaines dans le myocarde de souris ayant subi un infarctus aigu conduit à une amélioration substantielle des fonctions cardiaques chez ces dernières grâce à la différenciation des CSPi en cellules cardiaques.Une autre application intéressante des CSPi réside dans le traitement des maladies génétiques. Par exemple, utilisant des souris chez laquelle la drépanocytose avait été induite, des chercheurs ont produit des CSPi chez lesquelles ils ont corrigé l'anomalie génétique. Ces cellules différenciées en cellules souches hématopoïétiques (cellules précurseurs des cellules sanguines) ont été réintroduites dans les souris drépanocytaires, permettant une nette amélioration des symptômes chez ces dernières[10].
Les CSPi peuvent aussi être utilisées dans le cadre d'une médecine personnalisée. Par exemple il serait possible de générer des cellules hépatiques ou rénales qui serviront à faire des analyses toxicologiques sur différents médicaments, afin de déterminer celui qui sera le plus tolérable pour chaque patient[11], ce qui permettra au médecin de faire le meilleur choix dans l'éventail de médicaments disponibles pour traiter une pathologie donnée. Dans le cadre des anomalies dégénératives et génétiques, les CSPi peuvent être utilisées pour produire des cellules reproduisant la maladie in vitro, ce qui facilitera l’étude de la maladie et la réalisation de tests pharmacologiques afin d’établir le meilleur protocole thérapeutique adapté à chaque patient[6],[12].
Aspects éthiques
L'un des avantages principaux des CSPi est qu'elles permettent de réaliser les thérapies cellulaires envisagées avec des cellules souches sans recourir à aucune destruction d'embryon ou clonage thérapeutique.
En effet ces cellules présentent des caractéristiques extrêmement
proches des cellules souches tout en étant générées à partir d'une
cellule adulte et donc sans besoin d'utilisation d'un embryon.
Néanmoins, la possibilité de différencier des CSPi en gamètes mâles et femelles[15] permet en théorie de réaliser le clonage d'une personne à partir de cellules adultes. Dans ce cas précis, les thématiques éthiques liées au clonage sont toujours d'actualité pour les cellules CSPi.
Néanmoins, la possibilité de différencier des CSPi en gamètes mâles et femelles[15] permet en théorie de réaliser le clonage d'une personne à partir de cellules adultes. Dans ce cas précis, les thématiques éthiques liées au clonage sont toujours d'actualité pour les cellules CSPi.
Limites et perspectives
Une des questions en suspens reste la propension inconnue de ces cellules souches à développer des cancers[16]. En effet, certains des facteurs utilisés pour induire la pluripotence, sont des oncogènes
c’est-à-dire qu’ils favorisent la formation des tumeurs cancéreuses, il
s’agit en l’occurrence de Klf4 et c-Myc. D'ailleurs, on observe une
hausse de l'expression des gènes associés aux tumeurs chez les cellules
pluripotentes induites par ces facteurs[17].
Des travaux ultérieurs ont montré qu'il est possible d'induire la pluripotence sans recourir à ces oncogènes. Par exemple, une équipe de Harvard est parvenu à induire la pluripotence en utilisant l'acide valproïque en lieu et place des oncogènes, bien que ce soit avec une efficacité moindre[18].
En outre, l'utilisation de virus comme moyen d'introduction des facteurs de reprogrammation dans la cellule présente des risques. En effet, l’ADN viral peut s'introduire dans celui de la cellule hôte provoquant des mutations génétiques chez cette dernière. Des efforts ont donc été entrepris pour développer des techniques ne nécessitant pas l'utilisation des vecteurs viraux. C'est ainsi que des équipes sont parvenues à induire la pluripotence en délivrant les différents facteurs sous la forme de protéines recombinantes ou d'ARNm[19],[20]. Mais l'efficacité de ces deux techniques est très faible comparativement à l'approche virale et nécessite donc d’être optimisée.
Des travaux ultérieurs ont montré qu'il est possible d'induire la pluripotence sans recourir à ces oncogènes. Par exemple, une équipe de Harvard est parvenu à induire la pluripotence en utilisant l'acide valproïque en lieu et place des oncogènes, bien que ce soit avec une efficacité moindre[18].
En outre, l'utilisation de virus comme moyen d'introduction des facteurs de reprogrammation dans la cellule présente des risques. En effet, l’ADN viral peut s'introduire dans celui de la cellule hôte provoquant des mutations génétiques chez cette dernière. Des efforts ont donc été entrepris pour développer des techniques ne nécessitant pas l'utilisation des vecteurs viraux. C'est ainsi que des équipes sont parvenues à induire la pluripotence en délivrant les différents facteurs sous la forme de protéines recombinantes ou d'ARNm[19],[20]. Mais l'efficacité de ces deux techniques est très faible comparativement à l'approche virale et nécessite donc d’être optimisée.
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